Редкий генетический вариант защищает мозг от болезни Альцгеймера

Фото из открытых источников
Революционное исследование, опубликованное в журнале Acta Neuropathologica, выявило генетический вариант, который может снизить риск развития болезни Альцгеймера до 70%. Этот вариант, по-видимому, помогает удалить токсичный амилоид из мозга через гематоэнцефалический барьер, подчеркивая важную роль, которую кровеносные сосуды головного мозга могут играть в болезни Альцгеймера. Эти результаты могут проложить путь к новым терапевтическим подходам для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера.
 
«Болезнь Альцгеймера может начаться с отложений амилоида в мозге, но проявления болезни являются результатом изменений, которые происходят после появления отложений», — сказал Каган Кизил, соруководитель исследования и доцент кафедры неврологических наук Колумбийского университета. Колледж врачей и хирургов Вагелоса. «Наши результаты показывают, что некоторые из этих изменений происходят в сосудистой сети головного мозга и что мы сможем разработать новые виды терапии, имитирующие защитное действие гена, для предотвращения или лечения заболевания».
 
Болезнь Альцгеймера, прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в настоящее время не имеет эффективных методов лечения, которые могли бы остановить или обратить вспять ее течение. Несмотря на обширные исследования, точные механизмы, вызывающие заболевание, остаются не до конца понятными, что затрудняет разработку лекарств. Большинство методов лечения нацелены на отложения амилоида в головном мозге, однако они дают ограниченный успех в смягчении симптомов или прогрессировании заболевания.
 
Выявив генетические факторы, влияющие на риск болезни Альцгеймера, исследователи надеются открыть новые пути терапевтического вмешательства. Открытие аллеля APOEε4 как значимого фактора риска в различных популяциях стимулировало поиск генетических вариантов, которые могут изменить или смягчить его эффекты. Новое исследование было направлено на поиск таких защитных генетических факторов, которые потенциально могут привести к разработке новых стратегий лечения.
 
Исследователи провели обширный генетический анализ, используя данные полногеномного секвенирования более чем 3500 человек из более чем 700 семей, пострадавших от болезни Альцгеймера. Участники исследования были выбраны из разных этнических групп, в том числе белых неиспаноязычных и выходцев из Карибского бассейна, чтобы гарантировать широкое применение результатов. Эти участники входили в три основные когорты: семейное исследование NIA-AD, проект старения Вашингтон-Хайтс/Инвуд, Колумбия и Estudio Familiar de Influencia Genetica en Alzheimer.
 
Полногеномное секвенирование было проведено для выявления редких генетических вариантов у носителей APOEε4, которые оставались когнитивно здоровыми до старости. Исследователи сосредоточились на вариантах, которые присутствовали у здоровых носителей APOEε4, но отсутствовали у людей с болезнью Альцгеймера. Они отдали приоритет вариантам, которые могли повлиять на функцию белка, используя различные инструменты биоинформатики для прогнозирования влияния этих генетических изменений.
 
В исследование также были включены модели на животных для проверки полученных результатов. Рыбок данио использовали для изучения последствий амилоидной токсичности и для изучения роли выявленного генетического варианта фибронектина, белка, обнаруженного в гематоэнцефалическом барьере. Исследователи провели иммуногистохимию, чтобы проанализировать ткани мозга и определить уровни фибронектина и других родственных белков.
 
Исследование выявило редкий генетический вариант гена FN1, который кодирует фибронектин-1, который, по-видимому, обеспечивает защиту от болезни Альцгеймера. Этот вариант был обнаружен у когнитивно здоровых носителей APOEε4 и был связан со значительным снижением риска болезни Альцгеймера. В частности, наличие этого варианта было связано со снижением на 70% вероятности развития заболевания.
 
Фибронектин-1 является компонентом гематоэнцефалического барьера, и исследователи обнаружили, что этот вариант помогает предотвратить чрезмерное накопление фибронектина в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Этот избыток фибронектина может препятствовать выведению амилоидных отложений из головного мозга, способствуя прогрессированию заболевания. Снижая уровень фибронектина, защитный вариант может способствовать удалению токсичного амилоида, тем самым снижая риск болезни Альцгеймера.
 
В своей модели рыбок данио исследователи подтвердили, что снижение уровня фибронектина приводит к увеличению клиренса амилоида и улучшению других патологических особенностей, связанных с болезнью Альцгеймера. Эти результаты позволяют предположить, что воздействие на фибронектин может стать многообещающей терапевтической стратегией для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера.
 
Хотя результаты этого исследования многообещающие, существует несколько ограничений, которые необходимо устранить в будущих исследованиях. Во-первых, выявленный вариант редок, и его защитный эффект необходимо подтвердить на более крупных и разнообразных популяциях. Кроме того, точные механизмы, с помощью которых фибронектин влияет на клиренс амилоида и другие аспекты патологии Альцгеймера, остаются неясными и требуют дальнейшего изучения.
 
Еще одним ограничением является использование моделей на животных для подтверждения результатов. Хотя рыбки данио представляют собой полезную модель для изучения генетических и молекулярных процессов, их физиология значительно отличается от человеческой. Будущие исследования должны включать дополнительные модели на животных, таких как мыши, и, в конечном итоге, клинические испытания на людях для подтверждения терапевтического потенциала воздействия на фибронектин.
 
Более того, исследование было сосредоточено в первую очередь на неиспаноязычных белых и карибских латиноамериканцах. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, оказывает ли защитный вариант аналогичный эффект на другие этнические группы. Понимание более широкой применимости этих результатов имеет решающее значение для разработки инклюзивных и эффективных методов лечения.
 
Наконец, исследователи подчеркнули необходимость раннего вмешательства при болезни Альцгеймера. Большинство современных методов лечения напрямую воздействуют на отложения амилоида, но не могут значительно улучшить симптомы или остановить прогрессирование заболевания. Открытие защитного варианта фибронектина открывает новые возможности для раннего терапевтического вмешательства через кровоток, которое может дополнить существующие методы лечения.
 
«Эти результаты дали нам идею о том, что терапия, нацеленная на фибронектин и имитирующая защитный вариант, может обеспечить надежную защиту людей от этого заболевания», — объяснил соруководитель исследования Ришар Майе. «Возможно, нам придется начать очищение от амилоида гораздо раньше, и мы думаем, что это можно сделать через кровоток. Вот почему мы очень рады открытию этого варианта фибронектина, который может стать хорошей мишенью для разработки лекарств».